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近年來(lái)，“輕斷食”之風(fēng)流行，人們通過(guò)控制進(jìn)食時(shí)間讓身體保持適度饑餓，以此調(diào)動(dòng)脂肪、穩(wěn)定血糖，清除體內(nèi)的老廢代謝物。這背后的原因是什么？11月13日，復(fù)旦大學(xué)雷群英團(tuán)隊(duì)在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《自然》(Nature)在線發(fā)表研究論文，提供了解釋。

這項(xiàng)歷經(jīng)近10年探索的研究，首次揭示了乙酰輔酶A作為“代謝信使”的非經(jīng)典功能，突破傳統(tǒng)認(rèn)知，發(fā)現(xiàn)其可直接調(diào)控線粒體自噬，為克服胰腺癌KRAS抑制劑耐藥提供了全新治療靶點(diǎn)，在代謝生物學(xué)與腫瘤學(xué)交叉領(lǐng)域取得突破性進(jìn)展。

具體而言，細(xì)胞在營(yíng)養(yǎng)匱乏時(shí)，名為“乙酰輔酶A”的“神秘信使”出動(dòng)，它會(huì)繞過(guò)科學(xué)家們熟知的AMPK和mTOR這兩條營(yíng)養(yǎng)感知的“經(jīng)典主干道”，獨(dú)辟蹊徑地將“饑餓”信號(hào)直抵細(xì)胞能量工廠——線粒體，指揮“哨兵”NLRX1作出響應(yīng)。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)不僅解釋了適度饑餓如何觸發(fā)身體的積極反應(yīng)，還將為未來(lái)對(duì)抗代謝性疾病、癌癥乃至延緩衰老開(kāi)辟了一條充滿想象的全新研究道路。

復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院/腫瘤研究所教授雷群英回憶，2016年年底她就與團(tuán)隊(duì)成員立下“flag”：要做不依賴經(jīng)典代謝感知通路的創(chuàng)新研究。團(tuán)隊(duì)模擬人體“溫和饑餓”環(huán)境，用接近人體過(guò)夜饑餓的營(yíng)養(yǎng)成分配制培養(yǎng)基。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，線粒體自噬顯著啟動(dòng)，然而此時(shí)AMPK和mTOR這兩個(gè)公認(rèn)的“細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)感知管家”并沒(méi)有反應(yīng)。

“這說(shuō)明細(xì)胞里藏著一條沒(méi)人發(fā)現(xiàn)的‘新通道’，專門在生理饑餓時(shí)調(diào)控線粒體自噬?！崩兹河⒄f(shuō)。

這一突破性發(fā)現(xiàn)為團(tuán)隊(duì)注入了巨大的信心。然而，為了說(shuō)服審稿人，還需要找到更多堅(jiān)實(shí)的證據(jù)，明確乙酰輔酶A發(fā)揮作用的落腳點(diǎn)。

腫瘤研究所助理研究員張一凡說(shuō)：“為了獲取足夠的數(shù)據(jù)，我們開(kāi)啟了‘瘋狂’養(yǎng)細(xì)胞模式，實(shí)驗(yàn)室的細(xì)胞柜里擺滿了培養(yǎng)皿，最多的時(shí)候同時(shí)養(yǎng)了200盤細(xì)胞?！?/p>

真正的挑戰(zhàn)在于從海量的基因中找出那唯一的“鑰匙”。

團(tuán)隊(duì)動(dòng)用了全基因組CRISPR/Cas9篩選技術(shù)，在兩萬(wàn)多個(gè)基因中進(jìn)行“大海撈針”式搜索，最終精準(zhǔn)鎖定了關(guān)鍵蛋白NLRX1。

找到NLRX1這位“哨兵”后，一個(gè)更核心的謎題急需解答：乙酰輔酶A究竟是如何向它傳遞信號(hào)的？

雷群英團(tuán)隊(duì)展現(xiàn)出了敏銳的科學(xué)直覺(jué)。他們首先排除了乙酰輔酶A的經(jīng)典功能之一“乙?；揎棥蓖緩?，轉(zhuǎn)而大膽推測(cè)：兩者之間可能存在一種更為直接的“對(duì)話”。

為了印證這一猜想，團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一場(chǎng)“分子釣魚(yú)”：使用帶有生物素標(biāo)記的乙酰輔酶A作為“釣餌”，在細(xì)胞的復(fù)雜環(huán)境中進(jìn)行“拉拽實(shí)驗(yàn)”。結(jié)果令人振奮——NLRX1果真被成功“釣”了上來(lái)，確鑿證實(shí)兩者能夠直接結(jié)合。

團(tuán)隊(duì)乘勝追擊，通過(guò)更為精密的放射性配體結(jié)合實(shí)驗(yàn)，為這場(chǎng)“對(duì)話”測(cè)量出了精確的“親和力指數(shù)”。數(shù)據(jù)顯示，該指數(shù)恰好處于細(xì)胞內(nèi)乙酰輔酶A的生理濃度范圍，并且在與琥珀酰輔酶A、丙二酰單酰輔酶A等一眾“長(zhǎng)相相似”的分子競(jìng)爭(zhēng)中，乙酰輔酶A與NLRX1的結(jié)合最強(qiáng)。

團(tuán)隊(duì)得出結(jié)論：NLRX1，就是乙酰輔酶A專屬獨(dú)一無(wú)二的“接頭哨兵”。

基于這些證據(jù)，一條全新信號(hào)通路的清晰圖景終于被勾勒出來(lái)。

營(yíng)養(yǎng)充足時(shí)，高濃度乙酰輔酶A如同“分子剎車”，精確地嵌入NLRX1的LRR結(jié)構(gòu)域，將其牢牢鎖定在“休眠”狀態(tài)，阻止線粒體自噬啟動(dòng)。

當(dāng)營(yíng)養(yǎng)匱乏或藥物應(yīng)激時(shí)，乙酰輔酶A濃度下降，“剎車”隨之松開(kāi)，重獲自由的NLRX1立刻改變自身構(gòu)象并集結(jié)成隊(duì)，主動(dòng)招募自噬蛋白LC3，啟動(dòng)對(duì)問(wèn)題線粒體的選擇性清除。

為了獲取實(shí)證，團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了無(wú)法結(jié)合乙酰輔酶A的NLRX1突變體。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這個(gè)“失靈的剎車”導(dǎo)致線粒體自噬在營(yíng)養(yǎng)充足時(shí)也變得異?；钴S，就像一輛油門卡死的汽車。這一實(shí)驗(yàn)為乙酰輔酶A與NLRX1的相互作用提供了無(wú)可辯駁的證明。

接著，雷群英團(tuán)隊(duì)將目光投向腫瘤中最常見(jiàn)的突變癌基因KRAS，試圖用基礎(chǔ)科學(xué)解決臨床難題。

盡管KRAS抑制劑的問(wèn)世為癌癥治療帶來(lái)曙光，但耐藥性卻成為臨床的“老大難”問(wèn)題。團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，狡猾的腫瘤細(xì)胞在KRAS抑制劑面前，竟啟動(dòng)了一套意想不到的“自我救護(hù)”機(jī)制：藥物會(huì)下調(diào)ACLY蛋白，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)乙酰輔酶A水平下降，這一變化意外地激活了以NLRX1為核心的線粒體自噬通路。通過(guò)“大掃除”般清理掉受損的線粒體，腫瘤細(xì)胞成功減輕了藥物帶來(lái)的氧化應(yīng)激，從而逃避殺傷、產(chǎn)生耐藥。

這一機(jī)制的破解，直接指明了全新的治療方向。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，敲除NLRX1或使用線粒體自噬抑制劑Mdivi-1，能顯著增強(qiáng)KRAS抑制劑的抗腫瘤效果。這意味著，針對(duì)“乙酰輔酶A-NLRX1”軸的聯(lián)合治療策略，有望成為克服KRAS突變腫瘤耐藥的新方向，為癌癥患者帶來(lái)新的治療希望。

多學(xué)科積淀賦予了團(tuán)隊(duì)“另辟蹊徑”的智慧。腫瘤研究所2020級(jí)博士生申曉說(shuō)：“當(dāng)我們坐在一起交流討論，就會(huì)碰撞出很多新的想法，難題也就迎刃而解了?！?/p>

團(tuán)隊(duì)沒(méi)有死磕單一技術(shù)，而是靈活運(yùn)用突變體實(shí)驗(yàn)、親和力測(cè)定和交聯(lián)聚合等多種生化手段，突破了膜蛋白結(jié)合驗(yàn)證、全基因組篩選等技術(shù)難題，完成了兩萬(wàn)余個(gè)基因的無(wú)偏篩選，構(gòu)建了堅(jiān)實(shí)的間接證據(jù)鏈，最終用扎實(shí)的數(shù)據(jù)說(shuō)服了《自然》期刊的審稿專家。（孫芯蕓 崔秀琴 中青報(bào)·中青網(wǎng)記者 魏其濛） 

2025年11月17日 08版